6 Anti-thrombotique et thrombolytique

5 TRT ANTI-THROMBOTIQUE ET THROMBOLYTIQUE

Hémostase permanente : maintien du sang fluide dans les vx intacts

Hémostase correctrice : Hémostase primaire – coagulation – fibrinolyse

Hémostase primaire

Temps vasculo-plaquettaire : formation du thrombus blanc plaquettaire

Facteurs intervenant :

Paroi vasculaire :

Endothélium : Synthèse 80% f. Willebrand

Synthèse de prostacycline (dilatateur et antiagrégant plaq)

Synthèse des activateurs tissulaires de la fibrinolyse

Sous endothélium : Activation et adhésion des plaq à la brèche

Activation de la voie endogène de la coagulation

Média + adventice : Barrière mécanique

Plaquettes :

Zone périphérique : glycoprotéines de surface

GP Ib : adhésion du f. Wilbrand sur les plaquettes

GP IIb – IIIa : permet l’agrégation des plaquettes entre elles

Zone centrale : contient sérotonine + adrénaline (maintien de la vasoconstriction)

Synthèse 20% f. Wilbrand

F. Willebrand : permet l’adhésion des plaquettes au sous endothélium

Fibrinogène : permet l’agrégation plaquettaire

Mécanismes :

Temps vasculaire : brèche d’un petit vx => vasoconstriction réflexe entretenue par la sérotonine + adrénaline (sécrétés par la zone centrale des plaquettes)

Temps plaquettaire : adhésion des plaquettes au s/endothélium grâce au f. Willebrand qui se fixe sur les plaquettes par le recepteur GP Ib => activation des plaquettes et agrégations entre elles grâce aux récepteurs GP IIb – IIIa  et au fibrinogène

Résultat : formation d’un thrombus blanc + activation de la voie endogène de la coagulation

Exploration de l’hémostase primaire :

Dosage du fibrinogène et du f. Willebrand

FNS + frottis des plaquettes (étude qualitative et quantitative)

Temps de saignement : méthode Ivy (brassard au bras + incision) temps normal 4 à 8 mn

Pathologique > 10 mn

Coagulation :

Définition : ensemble des étapes qui permettent la transformation d’une protéine soluble (fibrinogène) en une protéine insoluble (fibrine) qui consolide le thrombus blanc et constitue le thrombus rouge

Facteurs intervenant :

Thrombus blanc + F3P des plaquettes activées

Les facteurs plasmatiques de la coagulation

Ca+

Facteurs tissulaire (thromboplastine) : intervient dans la voie exogène

Les régulateurs de la coagulation :

Anti-thrombine III => inhibe le X et la thrombine IIa

Protéine C => inhibe VIIIa et Va

Déroulement de la coagulation :

Voie endogène(XII 12, XI 11, IX 9, VIII 8)+ voie exogène (VII 7 + facteur tissulaire)

XXa + Va + F3P + Ca = prothrombinase +++

a) Génération de prothrombinase

b) Thrombino-formation : prothrombine thrombine (II)

prothrombinase

c) Fibrino-formation : fibrinogène fibrine (I)

thrombine

Exploration de la coagulation :

Temps de Quick (TQ ou TP : taux d’activité prothrombinique vraie) : explore la voie exogène

TP normal : 75 à 100% => expression en INR (Ratio normalise international)

Temps de Céphaline activateur TCA : explore la voie endogène

TCA normal : 35 à 45 sec pathologique > 10 sec par rapport au témoin

Si TP allongé + TCA normal => déficit voie exogène (VII)

Si TP allongé + TCA allongé => déficit voie commune (I – II – V - X)

Si TCA allongé + TP normal => déficit voie endogène (XII – XI – IX - VIII)

Si TCA allongé + TP allongé => déficit voie commune (I – II – V - X)

Remarque

Les protéines vit K dépendant : II – VII – IX – X

INR = TP malade en sec/TP témoin en sec => permet la surveillance du TRT par les AVK

Prévention et TRT des thromboses veineuses => INR = 2 à 3

Prothèses valvulaires et emboles récidivants => INR = 3 à 4.5

Très important : le bilan d’hémostase est réalisé dans 3 circonstances

Bilan préop : TP – TCA – Tx de plaquettes

Manifestations hémorragiques

Spontanées => troubles de l’hémostase primaire (TS augmenté)

Provoquées => troubles de la coagulation (TS normal – faire TCA et TP)

Maladie connue entrainant des troubles de l’hémostase

Fibrinolyse :

Permet la cicatrisation des blessures et la reperméabilisation des vaisseaux

3 mécanismes :

Système RE + foie => élimination des facteurs activés de la coagulation

Anti-thrombine III => neutralise le Xa et IIa

Système fibrinolytique : plasmine

PlasminogènePlasmine

FibrinePDF (produit de dégradation de la fibrine)

TRT ANTI-THROMBOTIQUE (HEPARINES ET AVK)

Les héparines :

Glycosamines d’origine biologique

Variétés :

Héparines non fractionnées HNF

Héparines de bas poids moléculaire HBPM

Pharmaco :

Les héparines accélèrent l’activité inhibitrice de l’anti-thrombine III. Ses effets sont :

Inhibiteurs sur le IIa (thrombine) : action anticoagulante (curative)

Inhibiteurs sur le Xa (Stuart) : action antithrombotique (préventive)

Héparines à fortes doses : action anticoagulante + antithrombotique

Héparines à faibles doses et HBPM : action antithrombotique uniquement

Effets antalgique et anti-inflammatoire

Ne traverse pas la barrière placentaire et les séreuses

Administration IV ou s/cut (voie orale détruite par le TD)

Inactivation hépatique et élimination rénale

Présentations :

HNF : héparinate de Na+ ou de Ca+

HBPM : Lovenox – Inohep – Fraxiparine

Modes d’administration :

Héparine dans un but curatif

Durée du TRT ≤ 10j incluant l’équilibration par AVK

HNF en IVSE 20ui/kg/H

HNF en s/cut 0.1ml/10kg 3x/j

HBPM en s/cut 2x/j

Héparine dans un but préventif

HNF : protocole Kakkar (5000 ui 2H avant opération puis toutes les 12h jusqu’à déambulation complète)

HBPM : 1inj 2h avant opération puis 1inj 0.4ml /j pendant 10j

Surveillance :

HBPM : inutile

HNF curatif : TCA doit être 2 à 3x > à celui du témoin. Surveillance quotidienne jusqu’à équilibration puis chaque 2 à 3j

Numération des plaquettes avant le début du TRT puis 2x/semaine pour HNF et HBPM

Contre indications absolues

Tout accident ou manifestation hémorragique récente

Thrombopénie

Péricardite aigue

HTA sévère avec lésions au FO

Contre indication relatives

Age > 70 ans

IRénaleA ou IRC

Ulcère ancien

Complications du TRT :

Si accident hémorragique : diminuer ou arrêter le TRT + protamine (1mg pour 100ui d’héparine) pour neutraliser l’héparine circulante + transfusion sanguine

Indications :

TRT curatif :

Thromboses veineuses

Embolie pulmonaire

Ischémie aigue des membres

IDM phase aigue et angor instable

TRT préventif

Thromboses veineuses post op

Patient alité

Les anti-vitamine K

Actions :

Les AVK perturbent au niveau de l’hépatocyte la synthèse des facteurs vit K dépendant (II – VII – IX – X) => ralentissement de la coagulation

Délai d’action > 48h => ne pas utiliser pour les thromboses aigues

Pharmaco :

Administrés per os, absorption digestive, métabolisme hépatique, excrétion rénale

Les AVK traversent la barrière placentaire et les séreuses => CI 1er et 3ème mois de grossesse et allaitement

Modes d’administration :

1cp /j puis contrôle INR au début et 48h après pendant 4 à 6j

Introduire l’AVK en relai d’une héparinothérapie avec une période de chevauchement de 3 à 6j

L’héparine est maintenue jusqu’à obtention d’un INR stable pendant 2j consécutifs

Indications et contre indications : idem que héparines

Interférences médicamenteuses :

Potentialisateurs : AINS, hypoglycémiants, diurétiques, amiodarone

Inhibiteurs : barbituriques, anti-épileptiques, oestroprogestatifs

Surveillance : au moins 1x/mois

Prothèses mécaniques : 3

Autres indications : 2

TCA > 1.5 à 2x témoin

Complications :

Accident hémorragique sans gravité => interrompre TRT pendant 48h et reprendre à une dose plus faible

Si accident grave => inj vit K (10 à 20mg) + perfusion plasma

5 TRT ANTI-THROMBOTIQUE ET THROMBOLYTIQUE

Hémostase permanente : maintien du sang fluide dans les vx intacts

Hémostase correctrice : Hémostase primaire – coagulation – fibrinolyse

Hémostase primaire

Temps vasculo-plaquettaire : formation du thrombus blanc plaquettaire

Facteurs intervenant :

Paroi vasculaire :

Endothélium : Synthèse 80% f. Willebrand

Synthèse de prostacycline (dilatateur et antiagrégant plaq)

Synthèse des activateurs tissulaires de la fibrinolyse

Sous endothélium : Activation et adhésion des plaq à la brèche

Activation de la voie endogène de la coagulation

Média + adventice : Barrière mécanique

Plaquettes :

Zone périphérique : glycoprotéines de surface

GP Ib : adhésion du f. Wilbrand sur les plaquettes

GP IIb – IIIa : permet l’agrégation des plaquettes entre elles

Zone centrale : contient sérotonine + adrénaline (maintien de la vasoconstriction)

Synthèse 20% f. Wilbrand

F. Willebrand : permet l’adhésion des plaquettes au sous endothélium

Fibrinogène : permet l’agrégation plaquettaire

Mécanismes :

Temps vasculaire : brèche d’un petit vx => vasoconstriction réflexe entretenue par la sérotonine + adrénaline (sécrétés par la zone centrale des plaquettes)

Temps plaquettaire : adhésion des plaquettes au s/endothélium grâce au f. Willebrand qui se fixe sur les plaquettes par le recepteur GP Ib => activation des plaquettes et agrégations entre elles grâce aux récepteurs GP IIb – IIIa  et au fibrinogène

Résultat : formation d’un thrombus blanc + activation de la voie endogène de la coagulation

Exploration de l’hémostase primaire :

Dosage du fibrinogène et du f. Willebrand

FNS + frottis des plaquettes (étude qualitative et quantitative)

Temps de saignement : méthode Ivy (brassard au bras + incision) temps normal 4 à 8 mn

Pathologique > 10 mn

Coagulation :

Définition : ensemble des étapes qui permettent la transformation d’une protéine soluble (fibrinogène) en une protéine insoluble (fibrine) qui consolide le thrombus blanc et constitue le thrombus rouge

Facteurs intervenant :

Thrombus blanc + F3P des plaquettes activées

Les facteurs plasmatiques de la coagulation

Ca+

Facteurs tissulaire (thromboplastine) : intervient dans la voie exogène

Les régulateurs de la coagulation :

Anti-thrombine III => inhibe le X et la thrombine IIa

Protéine C => inhibe VIIIa et Va

Déroulement de la coagulation :

Voie endogène (XII 12, XI 11, IX 9, VIII 8) + voie exogène (VII 7 + facteur tissulaire)

X Xa + Va + F3P + Ca = prothrombinase +++

a) Génération de prothrombinase

b) Thrombino-formation : prothrombine thrombine (II)

prothrombinase

c) Fibrino-formation : fibrinogène fibrine (I)

thrombine

Exploration de la coagulation :

Temps de Quick (TQ ou TP : taux d’activité prothrombinique vraie) : explore la voie exogène

TP normal : 75 à 100% => expression en INR (Ratio normalise international)

Temps de Céphaline activateur TCA : explore la voie endogène

TCA normal : 35 à 45 sec pathologique > 10 sec par rapport au témoin

Si TP allongé + TCA normal => déficit voie exogène (VII)

Si TP allongé + TCA allongé => déficit voie commune (I – II – V - X)

Si TCA allongé + TP normal => déficit voie endogène (XII – XI – IX - VIII)

Si TCA allongé + TP allongé => déficit voie commune (I – II – V - X)

Remarque

Les protéines vit K dépendant : II – VII – IX – X

INR = TP malade en sec/TP témoin en sec => permet la surveillance du TRT par les AVK

Prévention et TRT des thromboses veineuses => INR = 2 à 3

Prothèses valvulaires et emboles récidivants => INR = 3 à 4.5

Très important : le bilan d’hémostase est réalisé dans 3 circonstances

Bilan préop : TP – TCA – Tx de plaquettes

Manifestations hémorragiques

Spontanées => troubles de l’hémostase primaire (TS augmenté)

Provoquées => troubles de la coagulation (TS normal – faire TCA et TP)

Maladie connue entrainant des troubles de l’hémostase

Fibrinolyse :

Permet la cicatrisation des blessures et la reperméabilisation des vaisseaux

3 mécanismes :

Système RE + foie => élimination des facteurs activés de la coagulation

Anti-thrombine III => neutralise le Xa et IIa

Système fibrinolytique : plasmine

Plasminogène Plasmine

Fibrine PDF (produit de dégradation de la fibrine)

TRT ANTI-THROMBOTIQUE (HEPARINES ET AVK)

Les héparines :

Glycosamines d’origine biologique

Variétés :

Héparines non fractionnées HNF

Héparines de bas poids moléculaire HBPM

Pharmaco :

Les héparines accélèrent l’activité inhibitrice de l’anti-thrombine III. Ses effets sont :

Inhibiteurs sur le IIa (thrombine) : action anticoagulante (curative)

Inhibiteurs sur le Xa (Stuart) : action antithrombotique (préventive)

Héparines à fortes doses : action anticoagulante + antithrombotique

Héparines à faibles doses et HBPM : action antithrombotique uniquement

Effets antalgique et anti-inflammatoire

Ne traverse pas la barrière placentaire et les séreuses

Administration IV ou s/cut (voie orale détruite par le TD)

Inactivation hépatique et élimination rénale

Présentations :

HNF : héparinate de Na+ ou de Ca+

HBPM : Lovenox – Inohep – Fraxiparine

Modes d’administration :

Héparine dans un but curatif

Durée du TRT ≤ 10j incluant l’équilibration par AVK

HNF en IVSE 20ui/kg/H

HNF en s/cut 0.1ml/10kg 3x/j

HBPM en s/cut 2x/j

Héparine dans un but préventif

HNF : protocole Kakkar (5000 ui 2H avant opération puis toutes les 12h jusqu’à déambulation complète)

HBPM : 1inj 2h avant opération puis 1inj 0.4ml /j pendant 10j

Surveillance :

HBPM : inutile

HNF curatif : TCA doit être 2 à 3x > à celui du témoin. Surveillance quotidienne jusqu’à équilibration puis chaque 2 à 3j

Numération des plaquettes avant le début du TRT puis 2x/semaine pour HNF et HBPM

Contre indications absolues

Tout accident ou manifestation hémorragique récente

Thrombopénie

Péricardite aigue

HTA sévère avec lésions au FO

Contre indication relatives

Age > 70 ans

IRénaleA ou IRC

Ulcère ancien

Complications du TRT :

Si accident hémorragique : diminuer ou arrêter le TRT + protamine (1mg pour 100ui d’héparine) pour neutraliser l’héparine circulante + transfusion sanguine

Indications :

TRT curatif :

Thromboses veineuses

Embolie pulmonaire

Ischémie aigue des membres

IDM phase aigue et angor instable

TRT préventif

Thromboses veineuses post op

Patient alité

Les anti-vitamine K

Actions :

Les AVK perturbent au niveau de l’hépatocyte la synthèse des facteurs vit K dépendant (II – VII – IX – X) => ralentissement de la coagulation

Délai d’action > 48h => ne pas utiliser pour les thromboses aigues

Pharmaco :

Administrés per os, absorption digestive, métabolisme hépatique, excrétion rénale

Les AVK traversent la barrière placentaire et les séreuses => CI 1er et 3ème mois de grossesse et allaitement

Modes d’administration :

1cp /j puis contrôle INR au début et 48h après pendant 4 à 6j

Introduire l’AVK en relai d’une héparinothérapie avec une période de chevauchement de 3 à 6j

L’héparine est maintenue jusqu’à obtention d’un INR stable pendant 2j consécutifs

Indications et contre indications : idem que héparines

Interférences médicamenteuses :

Potentialisateurs : AINS, hypoglycémiants, diurétiques, amiodarone

Inhibiteurs : barbituriques, anti-épileptiques, oestroprogestatifs

Surveillance : au moins 1x/mois

Prothèses mécaniques : 3

Autres indications : 2

TCA > 1.5 à 2x témoin

Complications :

Accident hémorragique sans gravité => interrompre TRT pendant 48h et reprendre à une dose plus faible

Si accident grave => inj vit K (10 à 20mg) + perfusion plasma